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新催化劑助力“神奇甲基”反應

2020-03-18 中國科學報 徐銳
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  多年來,藥物研發化學家一直在努力簡化一個能將藥物效力提高2000倍的過程——神奇的甲基化。這種反應會清除單個氫原子,并以甲基替代,從而重塑藥物分子,使其更容易與生物靶點相互作用。美國伊利諾伊大學香檳分校有機化學家M.Christina White研究小組報告稱,他們已經發明了一種新催化劑,可以在各種類藥物分子上輕松進行上述“精妙”的化學反應,這一進展或可為從癌癥到傳染病等各種疾病的治療提供新方法。相關論文近日刊登于《自然》。

  據《科學》報道,大多數藥物分子都含有一個碳骨架,通常呈棒狀或環狀,每個碳上都掛著多個氫原子。化學家如同分子外科醫生般,切除特定的碳原子或氫原子,并用氧原子或氮原子取代它們。如果想添加一個甲基(由一個碳原子與三個氫原子結合而成),研究人員往往要構建一個新骨架。

  White試圖找到一種方法,在藥物制造過程的最后添加一個甲基。為了做到這一點,她需要通過“手術”一次剪斷一個碳—氫(C-H)鍵,而不破壞分子中其他十幾個或更多的C-H鍵。但是由于C-H鍵是有機分子中最強的鍵之一,這使得僅針對一個鍵動“手術”而不影響其他鍵變得很困難。

  在自然環境中,構建和重塑分子的方式是通過復雜的酶來完成的,它們可以抓住碳氫化合物支架,這樣只有一個C-H鍵接觸到酶的催化位點。然而,每種酶通常只對一種特定的分子起作用。White說:“我們希望發現一種試劑,兼具選擇性和普遍性。”

  為了找到這種催化劑,2007年,White和當時的研究生Mark Chen設計了一種中心含有一個鐵原子的雪花狀化合物,并嘗試用其在類藥物分子中添入氧原子。實驗發現,這種催化劑可以像酶一樣有選擇性地工作。但它并不能在很多分子結構上起作用,或者在靠近藥物分子中最為常見的氮原子時起作用。

  直到2015年,White和同事才設計出了一種允許鐵催化劑和其變體,向類藥物分子中添加氧原子的新條件。2019年,他們制造了一種類似的錳基催化劑,在含有氮和其他常見添加劑的類藥物分子上進行氧氫交換。

  在上述研究基礎上,如今White團隊研發出的化學添加劑可幫助完成“神奇甲基”反應。在用氧原子取代氫原子之后,它從一種名為三甲基鋁的試劑中,竊取一個甲基并將其插入氧原子的位置。研究人員已經對41種不同的碳氫化合物進行了這種分子手術,其中包括16種常見的類藥物支架。

  這種試劑使在藥物分子中插入“神奇甲基”變得簡單、廉價。如果加入甲基確實增加了藥物效力,醫生可能會給病人的藥物減小劑量。這樣可以提高用藥安全性,減少副作用。

  相關論文信息:https://doi.org/10.1038/s41586-020-2137-8

打印 責任編輯:侯茜

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